这篇文章由宾汉姆顿大学的博士生Subhadra Jayaraman撰写
癌症是适者生存的最好例子之一。癌细胞找到了一种方法，疯长，进入并创造出更多的血管来养活自己，利用血液流向并入侵多个器官，最重要的是逃脱宿主的免疫机制。癌症的病因、表现、诊断、复发和治疗已被广泛探讨。生物学家试图从每一个可能的角度来研究癌症，千方百计，但癌症引发了一次又一次的滑坡，只会给这一领域增加更多的石块。
幸运的是，我们的身体对抗癌症的时间比我们研究它的时间长得多，现在，研究人员正在探索增强和调节我们的身体的方法免疫防御来更好地治疗癌症。结合我们的知识和我们身体的自然能力，我们在与多种形式的癌症的斗争中取得了新的进展。
肿瘤与免疫系统之间的二分相互作用
我们将从学习免疫系统如何自然地与肿瘤和癌症相互作用开始。肿瘤发展的免疫反应是一个复杂和动态的现象，有趣的是，它与肿瘤的缩小和进展有关。邓恩等戈尔在2002年，介绍了“免疫编辑的三个e”命名法。
1.消除-潜伏的肿瘤被免疫系统的效应细胞识别-细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)，自然杀伤细胞(NK)和辅助T (Th)细胞。这些细胞产生炎症细胞因子——白细胞介素(IL)-12和干扰素γ (ifn - γ)——并消灭癌细胞。
2.平衡-在一个类似细菌耐药性发展的过程中，逃避消除阶段的肿瘤细胞获得基因改变和改变细胞表面抗原的产生，以逃避免疫系统。
3.逃脱——在这一阶段存活下来的肿瘤细胞能够完全战胜宿主的免疫机制，并逃脱未来的免疫监视。
某些癌症的休眠可以归因于免疫编辑的概念，以有利于达到平衡阶段。这可以称为“僵局平衡”，即癌症停止生长，免疫系统停止战斗。一旦身体的免疫系统由于年龄、感染或其他剧烈的生物变化而受到损害，这种静止的癌症就会抬头。
与消除早期癌细胞的急性免疫反应相反，慢性炎症反应可以增加肿瘤的生长。事实上，对病毒感染的持久反应导致了癌症的发生。在自身免疫性疾病中也可以观察到类似的癌症发展模式。由于自身免疫性疾病引起的慢性炎症也被认为先于癌症的发展，例如，炎症性肠病与结直肠癌的发病有关。
战略性免疫逃避机制-肿瘤微环境
通过与免疫系统的相互作用，肿瘤“学会”如何逃避免疫系统。在这个过程中，癌细胞在所谓的肿瘤微环境中生长和茁壮成长，肿瘤微环境是癌细胞保护自己免受攻击的重要环境。它是一个化学活动不断的区域，由其他类型的细胞组成，特别是免疫细胞和上皮细胞。抑制功能、产生耐受性和逃避识别是肿瘤回避免疫监视的几种方法:
抑制功能
抗原呈递细胞(APCs)通常会提醒免疫系统的其他部分癌症的存在，但无法在肿瘤微环境中成熟为效应细胞。在这种环境中的肿瘤细胞产生生长因子信号，如肿瘤生长因子(TGFβ),il - 10抑制抗原呈递细胞。通常攻击癌细胞的T细胞也被化学信号如IL-8、ifn - γ和集落刺激因子1 (CSF-1)．此外，肿瘤细胞通过产生C-C基元趋化因子22 (CCL22)和TGFβ来招募调节性T细胞(T-regs)进入其微环境。调节t细胞是一种抑制免疫细胞，它限制其他效应免疫细胞的产生和活动。TGFβ还可以将CD4+ Th细胞转变为调节细胞，从而抑制功能。
制造公差
肿瘤微环境中的T-regs产生CTL相关蛋白4 (CTLA-4)，这是一种在与apc相互作用时关闭T细胞功能的受体。此外，肿瘤细胞改变其细胞表面蛋白质组以抑制T细胞效应所需的共刺激分子的表达。癌细胞还产生程序性细胞死亡配体(PD-L1)，抑制ctl和NK细胞的细胞毒性活性。这些细胞通常会杀死癌细胞，但它们被指示不通过这些不同的信号。过量产生血管内皮生长因子(VEGF)，这归因于信号级联，当肿瘤缺氧时，激活缺氧诱导因子(HIF-1)，从而促进VEGF的产生，增加肿瘤周围的血管生成。这反过来又调节了上述产生耐受的抗原的表达。最后，微环境释放的信号有助于产生超越直接接近肿瘤的耐受性;趋化因子辅助活化APCs产生修饰的树突状细胞(DCs)和巨噬细胞(M1和M2)，帮助肿瘤细胞在转移过程中向其他器官扩散。
逃避识别
肿瘤细胞过表达CD47逃避循环巨噬细胞的识别。肿瘤细胞还下调其表面主要组织相容性复合体(MHC) I类蛋白的表达，以避免被CD8+ T细胞识别。
现有的治疗方法和对免疫系统的影响
传统的癌症治疗包括放射治疗(由于来自居里夫人)、化疗和手术切除肿瘤。然而，这些传统疗法产生持久的副作用，损害健康的细胞，往往不能根除转移或消除复发的可能性。化学和放射疗法会导致免疫系统的短暂关闭，阻碍其抑制癌症进一步生长的能力，并使患者面临微生物感染的风险。感染引起的慢性炎症会进一步转移免疫系统对抗癌症的能力。手术切除会增加肿瘤细胞因子，如TGFβ和IL-6。然而，当通过努力增强免疫系统的活性时，即使是这些传统的抗肿瘤治疗策略的治疗能力也可以增强。
类型的免疫治疗
替代癌症-免疫系统的相互作用，治疗方法已经发展到靶向帮助肿瘤形成和转移的免疫细胞，阻断帮助逃避免疫监视的细胞表面蛋白，以及抑制肿瘤微环境中细胞因子和趋化因子的产生。
阻断细胞表面产生耐受蛋白的抗体是最常用的免疫治疗药物之一。目前，FDA已经批准了12种针对PD-L1途径、VEGF产生、CTLA4和CD蛋白阻断的单克隆抗体。其他正在研究的分子目标包括TIM-3LAG-3,STAT-3，表皮生长因子受体，CD20和CD73具体的固体肿瘤和血液肿瘤。单克隆抗体已被证明可以辅助化疗并成功地消除某些肿瘤。然而，抗体稳定性、半衰期、肿瘤穿透、浓度不足、肿瘤细胞对细胞表面靶点的突变，都是导致抗体缺乏反应的几个原因。针对肿瘤微环境中产生的肿瘤增强细胞因子TGFβ和IL-10的抗体也可以帮助免疫系统攻击肿瘤。
已经尝试使用由各种类型的免疫细胞组成的全细胞疗法。树突状细胞(DCs)是最受欢迎的全细胞疗法，因为它们可以帮助启动一系列免疫反应，帮助对抗癌症。Sipuleucel-T这是目前fda批准的唯一一种治疗前列腺癌的DC疗法，其目标是将预期寿命提高4.1个月，而不是治愈癌症。DCs从体内提取，然后激活非原位然后通过静脉注射三次。B细胞和T细胞被激活体外也是细胞免疫疗法的竞争对手。使用DCs激活体外产生细胞毒效应T细胞，并针对特定的DC亚群在活的有机体内利用特异性抗原来激活它们是目前正在研究的几种方法。凋亡和坏死的肿瘤细胞也被用作疫苗和治疗方法。树突状细胞对它们的吸收增加，并被证明能有效地减少小鼠体内的肿瘤。
嵌合抗原受体
在其表面产生嵌合抗原受体(CARs)的T细胞是近年来最受欢迎的免疫治疗形式。这些工程T细胞能够识别肿瘤细胞上的CD19靶点，并表现出细胞毒活性。CAR-T细胞在减少白血病和淋巴瘤方面一直显示出希望，目前正处于临床试验阶段。
在上述所有疗法中，基因工程等技术发挥了巨大作用。例如，研究人员正在改变肿瘤细胞和免疫细胞的基因，以敲除与免疫耐受有关的蛋白质。最近，中国首次在18名肺癌患者中开展了基于crispr的临床试验。本研究使用CRISPR基因编辑将PD-1基因敲除在患者的免疫细胞上，从而防止癌细胞利用这种受体逃避免疫检测。
我们只是触及了目前正在研究的免疫疗法的表面。看看这篇评论来深入了解各种即将到来的治疗方法。
癌症治疗的未来方向和未决问题
我们正开始看到多年的劳动成果与即将到来的免疫治疗。随着治疗进入临床，医生和研究人员正在了解如何改善治疗方案，以及如何使治疗本身更有效。研究人员开始关注的一些重要因素包括:
细胞的异质性
肿瘤由各种各样的细胞类型组成。这种细胞异质性是肿瘤成功进展的重要因素。肿瘤的基因组成是不断变化的，它依赖于环境施加给它的选择压力和身体对它的反应。在肿瘤内部，这导致频繁的生理和形态变化。根据肿瘤的发展水平、解剖位置、特征(实体局限性肿瘤或系统性肿瘤)和转移能力，肿瘤的基因型和表型特征不同。有报道称，由于没有仔细选择治疗方案，在CAR-T细胞试验中出现了临床试验失误和患者死亡的情况。应根据免疫治疗靶点选择临床试验的参与者，使用诊断测试和生物标志物验证，以确定最可能受到试验积极影响的人群。在临床试验期间，根据早期结果扩大参与者可以增强正在测试的治疗的积极效果，并将帮助医疗专业人员开处方和确定潜在的受益者。
协同治疗
为了获得最有效的结果，必须探索合作疗法。当攻击癌症时，可以同时利用多个免疫治疗靶点。例如，将耐受标记物封锁和肿瘤辅助细胞因子抑制相结合，将更广泛地激活对肿瘤的免疫反应。一些化疗药物诱导免疫源性肿瘤细胞死亡，帮助激活肿瘤反应。类似地，一些放疗增加了肿瘤细胞上的死亡受体，从而使这些细胞更容易被T细胞清除。与这些对免疫系统的积极影响协同的免疫治疗策略可能会有更好的治疗效率。
有效免疫治疗的目标必须是达到灵活的个性化治疗，而不是癌症的普遍矫正。而且，单一的免疫治疗靶点永远也不能解决癌症造成的多重障碍。正如本文所提到的，从表现到它们与不同细胞类型的特定相互作用，癌症几乎在每个方面都有所不同。全面了解不同类型癌症的基因型和表型变化将推动免疫疗法的发展。
在这个激动人心的研究领域仍有许多重要的问题。其中最重要的一个问题是:基于我们使用的免疫疗法，癌症将如何进化和突变?回答这个问题将帮助我们在患者中保持领先地位，开发合作疗法将对解决这个问题有很长的路要走。如果要取得成功，癌症免疫治疗必须立志成为一个像癌症本身一样充满活力的医疗保健领域。
非常感谢我们的客座博主Subhadra Jayaraman!
Subhadra Jayaraman目前是宾汉姆顿大学的博士生。她从事基因组工程和癌症免疫治疗，并对探索医疗保健领域的新途径感兴趣。
参考文献
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